Каталог - ЕМЕНД порошок для ін'єкцій 150мг фл. №1

 

діюча речовина: fosaprepitant;

1 флакон містить фосапрепітанту димеглюміну 245,3 мг, що еквівалентно 150 мг фосапрепітанту.

Після відновлення та розведення 1 мл розчину містить 1 мг фосапрепітанту (1 мг/мл).

допоміжні речовини: динатрію едетат, полісорбат-80, лактоза безводна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, газ азот.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

 

Біла або майже біла тверда речовина.

 

Протиблювотні засоби та препарати, що усувають нудоту.

Код АТХ А04А D12.

 

Фоcапрепітант – це проліки апрепітанту, які при внутрішньовенному введенні швидко перетворюються на апрепітант (див. розділ «Фармакокінетика»). Внесок фосапрепітанту у загальний протиблювотний ефект в повному обсязі не був визначений, але перехідний внесок під час початкової фази не може бути виключений. Апрепітант є селективним  антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (NK₁) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р людини. Фармакологічна дія фоcапрепітанту визначається апрепітантом.

У ході 2 рандомізованих подвійно-сліпих дослідженнях при участі, загалом, 1 094 пацієнтів, які отримували хіміотерапію, що включала цисплатин ≥70 мг/м², апрепітант в комбінації з ондансетроном/дексаметазоном (див. розділ 4.2), проводили порівняння із стандартною схемою лікування (плацебо плюс ондансетрон, 32 мг, внутрішньовенно в День 1 плюс дексаметазон 20 мг перорально в День 1 і 8 мг перорально 2 рази на добу з Дня 2 по 4). У дослідженнях ондансетрон застосовувався у дозі 32 мг, яка вже не є рекомендованою дозою. Слід ознайомитися з інструкцією на вибраний 5-НТ3 антагоніст для отримання інформації про належне дозування препарату.

Ефективність встановлена за оцінкою наступного складеного показника: повна відповідь (визначено як відсутність блювання і не використання препаратів екстреної допомоги) упродовж Циклу 1. Результати оцінювалися по кожному окремому дослідженню і для двох досліджень в цілому.

Короткий виклад основних результатів дослідження при проведенні комбінованого аналізу представлений в Таблиці 1.

Таблиця 1.

 

 

* Довірчі інтервали були підраховані без корекції по статі та супутній хіміотерапії, що було включено в первинний аналіз коефіцієнтів ймовірності та логістичні моделі.

† Один пацієнт, який отримував апрепітант, мав дані тільки відносно гострої фази і був виключений із загального аналізу та аналізу відстроченої фази; у одного пацієнта, який отримував стандартне лікування, були дані тільки відносно відстроченої фази і він був виключений із загального аналізу та аналізу гострої фази.

 

Підрахований період часу до першого блювання при комбінованому аналізі зображений з використанням графіку Каплана-Мейєра на Малюнку 1.

 

 

Малюнок 1. Відсоток пацієнтів, які отримували хіміотерапію високого ступеня еметогенності, у яких надалі не виникало блювання – Цикл 1.

 

 

Статистично значущі відмінності ефективності також спостерігалися в кожному з 2 індивідуальних досліджень.

У ході цих 2 клінічних досліджень 851 пацієнт продовжував участь у багатоциклових продовженнях досліджень хіміотерапії до 5 Циклів. Ефективність лікування апрепітантом зберігалася упродовж усіх циклів.

У ході рандомізованого, подвійно-сліпого дослідження за участю, загалом, 866 пацієнтів (864 жінки і 2 чоловіки), які отримували хіміотерапію, включаючу циклофосфамід 750-1500 мг/м²; або циклофосфамід 500-1500 мг/м² і доксорубіцин (60 мг/м²) або епірубіцин (100 мг/м²), порівнювали апрепітант в комбінації з ондансетроном/дексаметазоном (див. розділ 4.2) і стандартну терапію (плацебо плюс ондансетрон 8 мг перорально (2 рази в День 1 і кожні 12 годин в Дні 2 і 3) плюс дексаметазон 20 мг перорально в День 1).

Ефективність встановлена за оцінкою складеного показника: повна відповідь (визначено як відсутність блювання і не використання препаратів екстреної допомоги) упродовж Циклу 1. Короткий виклад основних результатів дослідження представлений в Таблиці 2.

 

Таблиця 2.

 

* Довірчі інтервали були підраховані без корекції по віковій категорії (<55 років, 55 років) та групі дослідника, що була включена в первинний аналіз коефіцієнтів вірогідності і логістичні моделі.

† Один пацієнт, який отримував апрепітант, мав дані тільки відносно гострої фази і був виключений із загального аналізу і аналізу відстроченої фази.

 

У ході цього клінічного дослідження 744 пацієнти продовжували участь у багатоциклових продовженнях досліджень хіміотерапії до 3 Циклів. Ефективність лікування апрепітантом зберігалася упродовж усіх циклів.

 

У ході другого мультицентрового, рандомізованого, подвійно-сліпого, з паралельними групами клінічного дослідження лікування апрепітантом порівнювали зі стандартною терапією у 848 пацієнтів (652 жінки, 196 чоловіків), які одержували хіміотерапію, що включала внутрішньовенне введення дози будь-якого з препаратів: оксалиплатину, карбоплатину, епірубіцину, ідарубіцину, іфосфаміду, іринотекану, даунорубіцину, доксорубіцину; циклофосфаміду в/в (<1500 мг/м²); чи цитарабін в/в (>1 г/м²). Пацієнтам, які отримували апрепітант, проводилася хіміотерапія при різних типах пухлин, у тому числі 52% випадків раку молочної залози, 21% - рак ШКТ, включаючи колоректальний рак, 13% - рак легені і 6% - гінекологічний рак. Апрепітант в комбінації з ондансетроном/дексаметазоном (див. розділ 4.2) порівнювали із стандартною терапією (плацебо в комбінації з ондансетроном 8 мг перорально (2 рази на добу в День 1 та кожні 12 годин в Дні 2 і 3) плюс дексаметазон 20 мг перорально в День 1).

 

Ефективність встановлена за оцінкою наступних первинних і основних вторинних кінцевих точок: відсутність блювання за увесь період (від 0 до 120 годин після хіміотерапії), оцінка безпеки і переносимості лікування апрепітантом при нудоті і блюванні, індукованих хіміотерапією, а також повна відповідь (визначено як відсутність блювання і не використання препаратів екстреної допомоги) упродовж усього періоду (від 0 до 120 годин після хіміотерапії). Крім того, як кінцева точка дослідниками оцінювався показник "виражена нудота" за увесь періоду (від 0 до 120 годин після хіміотерапії), а також гостра і відстрочена фази як подальший аналіз. Основні результати дослідження представлені у Таблиці 3.

 

Таблиця 3.

 

 

 

*Довірчі інтервали були підраховані без корекції по статі та регіону, що було включено в первинний аналіз з використанням логістичних моделей. Перевага комбінованого лікування апрепітантом для усієї популяції дослідження була, головним чином, визначена за результатами, що спостерігалися у пацієнтів з недостатнім ефектом при застосуванні стандартної схеми лікування у жінок, хоча результати були в числовому відношенні набагато кращими незалежно від віку, типу пухлини або статі. Повна відповідь при лікуванні апрепітантом і стандартному лікуванні, відповідно, була досягнута у 209/324 (65 %) і 161/320 (50 %) жінок і 83/101 (82 %) і 68/87 (78 %) чоловіків.

 

У ході рандомізованого подвійно-сліпого, активно-контрольованого дослідження було порівняно застосування фосапрепітанту (препарату Еменд^® порошок для розчину для інфузій) в дозі 150 мг при участі 1147 пацієнтів із застосуванням апрепітанту (препарату Еменд^® капсули) при участі 1175 пацієнтів, які отримували хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, що включала цисплатин ≥70 мг/м². Схема лікування фосапрепітантом складалась з призначення фосапрепітанту в дозі 150 мг в День 1 в комбінації з ондансетроном - 32 мг внутрішньовенно в День 1, та дексаметазоном - в День 1 - 12 мг, в День 2 - 8 мг та в День 3 та День 4 – по 8 мг двічі на добу. Схема лікування апрепітантом складалась з призначення апрепітанту в дозі 125 мг в День 1 та 80 мг на добу в День 2 та День 3 в комбінації з ондансетроном - 32 мг внутрішньовенно в День 1, та дексаметазоном - в День 1 - 12 мг, та в День 2, День 3 та День 4 – по 8 мг на добу. Плацебо фосапрепітанту, апрепітанту та дексаметазону (ввечері у День 3 та у День 4) було застосовано для забезпечення засліплення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Також ондансетрон внутрішньовенно у дозі 32 мг було застосовано у ході клінічного дослідження, яка вже не є рекомендованою дозою. Слід ознайомитися з інструкцією на вибраний 5-НТ3 антагоніст для отримання інформації про належне дозування препарату.

 

Ефективність встановлена за оцінкою наступного складеного показника: повна відповідь (визначено як відсутність блювання і не використання препаратів екстреної допомоги) упродовж  всієї фази. Застосування фосапрепітанту (препарату Еменд^® порошок для розчину для інфузій) в разовій дозі 150 мг було не менш ефективним за 3-денне застосування апрепітанту (препарату Еменд^® капсули).   

Короткий виклад первинних та кінцевих точок дослідження представлений в Таблиці 4.

 

 

Таблиця 4

Відсоток пацієнтів, які отримували хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, та відповідали на лікування груп та фаза – Цикл 1.

 

* Первинні кінцеві точки виділені жирним шрифтом.

** Кількість пацієнтів, яких включено в первинний аналіз повної відповіді.

^† Різниця та інтервал довіри були розраховані за допомогою методів Miettinen та Nurminen та відкориговані щодо статі.

^†† Повна відповідь = відсутність блювання та застосування невідкладної терапії.

^§ Загалом = від 0 до 120 годин після застосування хіміотерапії цисплатином. 

^§§ Відстрочена фаза = від 25 до 120 годин після застосування хіміотерапії цисплатином.

 

На цей час проводяться дослідження для оцінки застосування апрепітанту у дітей (інформацію про застосування у дітей див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

 

Фосапрепітант як проліки апрепітанту, при введенні внутрішньовенно, швидко перетворюється на апрепітант. Плазмові концентрації фосапрепітанту знаходяться нижче рівнів, що піддаються кількісному визначенню, протягом 30 хвилин після завершення інфузії.

Після одноразового інфузійного введення фосапрепітанту 150 мг протягом 20 хвилин здоровим добровольцям середня AUC_0-∞ апрепітанту становила 35,0 мкг•год/мл, а середня максимальна концентрація апрепітанту - 4,01 мкг/мл.

Апрепітант активно зв’язується з білками плазми, в середньому - на 97 %. Геометричний середній об'єм розподілу апрепітанту у рівноважному стані (Vd_ss) оцінювався за одноразовою дозою 150 мг фосапрепітанту і приблизно становив 82 л у людини.

Фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант при інкубації in vitro з препаратами печінки людини. Більше того, фосапрепітант піддається швидкому та майже повному перетворенню на апрепітант у препараті S9 з інших тканин людини, включаючи нирки, легені та клубову кишку. Таким чином, перетворення фосапрепітанту на апрепітант може відбуватися в різних тканинах. У людини фосапрепітант, введений внутрішньовенно, швидко перетворювався на апрепітант протягом 30 хвилин після закінчення інфузії. Апрепітант піддається екстенсивному метаболізму. Після одноразової дози 100 мг міченого [¹⁴C]-фосапрепітанту (як проліків апрепітанту), введеної внутрішньовенно, у здорової молодої людини апрепітант становить приблизно 19 % радіоактивності в плазмі протягом 72 годин, демонструючи значну присутність метаболітів у плазмі. В плазмі людини було виявлено дванадцять метаболітів апрепітанту. Метаболізм апрепітанту відбувається значною мірою шляхом окиснення в морфоліновому кільці та його бокових ланцюгах, утворені метаболіти мають слабку активність. Дослідження  in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що апрепітант первинно метаболізується за допомогою CYP3A4 та потенційно за невеликою участю CYP1A2 і CYP2C19. Усі метаболіти, які виявляли в сечі, калі та плазмі після внутрішньовенної дози 100 мг [¹⁴C]-фосапрепітанту, виявлялися і після пероральної дози [¹⁴C]-апрепітанту. При перетворенні 245,3 мг фосапрепітанту димеглуміну (еквівалентних 150 мг фосапрепітанту) на апрепітант вивільнюється 23,9 мг фосфорної кислоти та 95,3 мг меглуміну.  

Елімінація  

Апрепітант не виводиться незмінним із сечею. Метаболіти виводяться з сечею та шляхом екскреції жовчі з калом. Після внутрішньовенного введення одноразової дози 100 мг [¹⁴C]-фосапрепітанту здоровим особам 57 % радіоактивності виводилося з сечею і 45 % з калом.   

Фармакокінетика апрепітанту у діапазоні клінічних доз нелінійна. Період напіввиведення апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг - приблизно 11 годин. Середній геометричний плазмовий кліренс апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг становить близько 73 мл/хв.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Фармакокінетика фосапрепітанту була оцінена в особливих популяціях. Не отримано клінічно значущих відмінностей фармакокінетики апрепітанту щодо віку та статі.

Порушення функції печінки:

Фосапрепітант метаболізується в різних позапечінкових тканинах, тому печінкова недостатність не змінює перетворення фосапрепітанту на апрепітант. Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетику апрепітанту. У пацієнтів з незначним порушенням печінкової функції коригувати дозу не потрібно. Немає достовірних даних щодо впливу порушення функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) на фармакокінетику апрепітанту. Немає клінічних або фармакокінетичних даних відносно пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда-П’ю).

Разова доза 240 мг апрепітанту перорально призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу. 

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС_0-¥ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21 %, а С_max зменшувалася на 32 %, порівняно з показниками здорових добровольців. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, AUС_0-¥ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42%, а С_max - на 32 %. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з такою у здорових добровольців. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2 % дози було виявлено в діалізаті.

Змінювати режим дозування фосапрепітанту для пацієнтів з нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, немає необхідності.

У ході дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), де зображення отримували за допомогою високо-специфічного індикатора NK₁-рецепторів, у здорових молодих чоловіків після введення одноразової внутрішньовенної дози 150 мг фосапрепітанту (N = 8) продемонстровано зв`язування з NK<sub>1</sub>-рецепторами мозку ≥100%  у T<sub>max</sub> та впродовж 24 годин, ≥97 % впродовж 48 годин, та в межах 41 % - 75 % впродовж 120 годин після введення дози. Зв`язування з NK₁-рецепторами мозку, вивчене в цьому дослідженні, добре корелює з концентрацією  апрепітанту в плазмі крові.

 

 

Показання.  

У складі комбінованої терапії:

- профілактика гострої та відстроченої нудоти та блювання, пов’язаних з проведенням протиракової хіміотерапії на основі цисплатину з високим еметогенним ризиком;

- профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із застосуванням протиракової хіміотерапії з помірним еметогенним ризиком.

 

Гіперчутливість до активної речовини або полісорбату-80, або будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом (див. розділ “Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

 

При внутрішньовенному введенні фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант.  

При внутрішньовенному введенні фосапрепітанту може виникнути взаємодія з препаратами, що містять активні речовини, які взаємодіють з пероральним апрепітантом. Наступну інформацію отримано з досліджень, проведених з пероральним застосуванням апрепітанту, та досліджень, проведених з внутрішньовенним застосуванням фосапрепітанту,  який вводився з дексаметазоном, мідазоламом або дилтіаземом.

Фосапрепітант 150 мг, введений у одноразовій дозі, є слабким інгібітором CYP3A4. Вважається, що фосапрепітант не взаємодіє з таким транспортером, як Р-глікопротеїн, що було продемонстровано відсутністю взаємодії перорального апрепітанту з дигоксином. Очікується, що фосапрепітант викличе меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронідацію, ніж викликає апрепітант перорального введення. Дані про вплив на ізоферменти CYP2C8 та CYP2C19 відсутні. 

Як помірний інгібітор CYP3A4 фосапрепітант (150 мг) у одноразовій дозі при супутньому застосуванні може тимчасово підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися  приблизно вдвічі у 1-й та 2-й дні після одночасного введення з разовою дозою 150 мг фосапрепітанту. Фосапрепітант не слід приймати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 фосапрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток побічних реакцій, що загрожують життю (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендовано з обережністю приймати фосапрепітант одночасно з активними речовинами, які метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин (див. розділ «Особливості застосування»).

Дексаметазон. При сумісному застосуванні з разовою дозою 150 мг фосапрепітанту у 1-й день пероральну дозу дексаметазону у 1-й та 2-й слід знизити приблизно на 50 % для досягнення експозиції дексаметазону, подібної до експозиції, отриманої при введенні без фосапрепітанту.

Фосапрепітант 150 мг, введений одноразово внутрішньовенно у 1-й день, підвищував площу під кривою «концентрація - час» (AUC _{0-24 год}) дексаметазону, субстрату CYP3A4, на 100 % у 1-й день, на 86 % на 2-й день та на 18 % на 3-й день при одночасному введенні дексаметазону в одноразовій дозі 8 мг перорально у 1-й, 2-й та 3-й день.  

Дослідження взаємодії фосапрепітанту 150 мг та хіміотерапевтичних препаратів не проводилися, однак на підставі досліджень апрепітанту для перорального застосування, доцетакселу та вінорелбіну, не очікується, що Еменд^® (фосапрепітант 150 мг) буде мати клінічно значущу взаємодію з вищеназваними препаратами, які вводились внутрішньовенно. Взаємодію фосапрепітанту з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Пацієнтам, які приймають препарати, що метаболізуються головним чином, або частково CYP3A4, рекомендовано бути обережними та проводити додатковий моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялось про випадки нейротоксичності в пост-маркетинговому періоді, що пов’язують з потенціальною побічною дією іфосфаміду після його сумісного застосування с фосапрепітантом.

Після одноразової дози фосапрепітанту 150 мг очікується тимчасове (на два дні) підвищення, за яким настає легке зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сіролімус). Базуючись на принципах Моніторингу Терапевтичних Доз, враховуючи коротку тривалість курсу та обмежені експозиції, знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується в день застосування, та в наступний день після застосування препарату Еменд^® (фосапрепітанту).

Мідазолам:

Фосапрепітант 150 мг, що вводився одноразово у 1-й день, підвищив AUC мідазоламу на 77 % у 1-й день і не мав впливу на цей показник на 4-й день, коли мідазолам одночасно вводився перорально у дозі 2 мг у 1-й та 4-й день. Фосапрепітант 150 мг є слабким інгібітором CYP3A4, оскільки одноразова доза, введена в 1-й день, не показала інгібування або індукції CYP3A4 на 4-й день.

Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих препаратів з препаратом Еменд^® (фосапрепітант).

Дослідження взаємодії фосапрепітанту 150 мг та дилтіазему  не проводилися. Однак потрібно брати до уваги результати дослідження застосування фосапрепітанту 100 мг із дилтіаземом. Застосування фосапрепітанту у дозі 100 мг протягом 15 хвилин  сумісно з  дилтіаземом  у  дозі  120 мг 3 рази на добу підвищує AUC апрепітанту в 1,5 раза. Цей ефект не був визнаний клінічно значущим.

Згідно з результатами дослідження взаємодії з мідазоламом, фосапрепітант 150 мг, що вводиться одноразово, не викликає індукції CYP3A4 у 1-й та 4-й день. 

Очікується, що фосапрепітант викличе меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронізацію, ніж викликає 3-денне застосування апрепітанту перорально, при якому спостерігається короткочасна індукція з максимальним ефектом на 6-8-й день після першої дози апрепітанту. 3-денний режим перорального застосування апрепітанту показує зменшення AUC субстратів CYP2C9 приблизно на 30-35 % і знижує залишкові концентрації етинілестрадіолу до 64%. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати в даний період часу варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, про які відомо, що вони метаболізуються CYP2С9.

Варфарин:

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування препаратом Еменд^® (фосапрепітант) та впродовж 2 тижнів після застосування фосапрепітанту, який застосовується для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ).

Під час та протягом 28 днів після застосування препарату Еменд^® (фосапрепітант) ефективність гормональних контрацептивів може знижуватись. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції.

 

Антагоністи 5-НТ₃:

Дослідження взаємодії фосапрепітанту та антагоністів 5-HT₃ не проводилися. Однак у клінічних дослідженнях апрепітант, що застосовувався перорально, не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону). Таким чином, немає доказів взаємодії застосування фосапрепітанту та антагоністів 5-HT₃.

Слід з обережністю застосовувати препарат Еменд^® (фосапрепітант) паралельно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призводить до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту.

Слід уникати супутнього застосування препарату Еменд^® (фосапрепітант) з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності препарату Еменд^® (фосапрепітант). Сумісне застосування препарату Еменд^® (фосапрепітант) з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum) не рекомендоване. Рифампіцин знижує середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту на 68 %.

 

Інформація щодо застосування препарату пацієнтам з помірним порушенням функції печінки обмежена, інформація стосовно застосування  пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня . Тому цим пацієнтам слід з обережністю застосовувати препарат Еменд^® (фосапрепітант) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат Еменд^® (фосапрепітант) слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш за все метаболізуються системою CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такі як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин (див. розділ “Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій”). Крім того, сумісне застосування с іринотеканом потребує особливої обережності, оскільки така комбінація може підвищити токсичність.

Одночасне застосування фосапрепітанту із похідними алкалоїдів ріжок, що є субстратами CYP3A4, може призводити до зростання концентрацій діючих речовин алкалоїдів ріжок у плазмі крові. Тому рекомендовано дотримуватись обережності з причини потенційного ризику токсичної дії, пов’язаної із застосуванням ріжок.

Слід уникати супутнього застосування фосапрепітанту з препаратами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (такими як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Супутнє застосування фосапрепітанту з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати фосапрепітанту одночасно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призведе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з варфарином (субстрат CYP2C9). Сумісне застосування  апрепітанту, що застосовувався перорально, з варфарином призводить до зменшення протромбінового часу, вираженого як міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). У пацієнтів, які отримують постійну терапію варфарином, слід проводити ретельний моніторинг МНВ протягом 14 днів після курсу терапії фосапрепітантом (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час застосування та протягом 28 днів після закінчення застосування фосапрепітанту ефективність гормональних контрацептивів може знижуватись. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції.

Під час інфузії фосапрепітанту мали місце окремі випадки негайної реакції підвищеної чутливості, включаючи припливи, еритему та задишку. Такі реакції підвищеної чутливості зазвичай з’являлися при припиненні інфузії та застосуванні відповідної терапії. Не рекомендується повторно розпочинати інфузію пацієнтам, у яких з’являються реакції підвищеної чутливості. 

Еменд^® не повинен вводитися ударною дозою, його обов'язково необхідно розводити та застосовувати шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Еменд^® не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно. При високих дозах спостерігався незначний тромбоз в місці введення. У разі появи симптомів місцевого подразнення ін'єкцію або інфузію необхідно припинити і почати знову в іншій вені.   

 

Контрацепція у чоловіків та жінок. Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватись під час та протягом 28 днів після застосування фосапрепітанту. Під час лікування препаратом Еменд^® (фосапрепітант) та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність. Немає клінічних даних про застосування фосапрепітанту та апрепітанту в період вагітності. Можливість репродуктивної токсичності фосапрепітанту та апрепітанту повністю не встановлена, оскільки рівні експозиції, що перевищують терапевтичну експозицію у людини, не можуть бути досягнуті в дослідженнях на тваринах. Ці дослідження не показали прямого або непрямого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток. Потенційний вплив нейрокінінової регуляції на репродуктивну функцію невідомий. Препарат Еменд^® (фосапрепітант) не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків нагальної потреби.

Годування груддю. Апрепітант проникає в молоко лактуючих щурів після внутрішньовенного застосування фосапрепітанту так само, як при застосуванні апрепітанту внутрішньо. Невідомо, чи проникає препарат в грудне молоко у жінок, тому протягом лікування препаратом Еменд^® (фосапрепітант) годування груддю не рекомендоване.

Фертильність. Можливість впливу фосапрепітанту та апрепітанту на фертильність повністю не вивчена, оскільки рівні експозиції, що перевищують терапевтичну експозицію у людини, не можуть бути досягнуті у дослідженнях на тваринах. Дослідження фертильності на тваринах не продемонстрували прямого або непрямого несприятливого впливу на спаровування, фертильність, розвиток ембріона/плода, а також на кількість сперми і її рухливість.

 

Препарат Еменд^® (фосапрепітант) може незначним чином  впливати на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Після застосування препарату можуть виникати запаморочення і втома (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Препарат Еменд^® (фосапрепітант) вводиться внутрішньовенно і не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно. Препарат Еменд^® (фосапрепітант) 150 мг вводиться шляхом інфузії протягом 20-30 хвилин тільки у перший день, починаючи приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії. Не вводити препарат Еменд^® (фосапрепітант) ударною дозою або у вигляді нерозведеного розчину.  

Препарат Еменд^® (фосапрепітант) застосовують як частину схеми, що включає  кортикостероїд і антагоніст 5-НТ₃  відповідно до даних наведених у таблиці нижче. 

Для запобігання нудоті та блюванню, пов'язаним з еметогенною протипухлинною хіміотерапією, рекомендується наступний режим дозування:

 

 

Дексаметазон призначається за 30 хвилин до проведення хіміотерапії у перший день та вранці на 2-й, 3-й та 4-й день. Дексаметазон повинен також вводитися увечері на 3-й та 4-й день. Доза дексаметазону визначається з урахуванням взаємодії активних речовин. 

 

 

Дексаметазон призначається за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

Інформація щодо ефективності комбінації з іншими кортикостероїдами та антагоністами  5-НТ₃ дуже обмежена (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Щодо комбінованого застосування з антагоністами  5-НТ3  зверніться до Інструкцій з медичного застосування цих препаратів.

 

Перед введенням препарату Еменд^® порошок для приготування розчину для інфузій необхідно відновити і розвести.

 

 

 

1. Введіть 5 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій у флакон. Доливайте фізіологічний розчин 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій у флакон вздовж його стінки, щоб не було спінювання. Обережно обертайте флакон навколо своєї осі. Уникайте струшування та вприскування фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій у флакон.

 

2. Підготуйте інфузійний мішок/флакон, заповнений 145 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9%) для ін'єкцій (наприклад, видаліть 105 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій з інфузійного мішка/флакона з фізіологічним розчином 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій об'ємом 250 мл).

 

3. Вилучіть весь об’єм з флакона та введіть в інфузійний мішок, що містить 145 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій, щоб отримати загальний об’єм 150 мл. Обережно переверніть мішок/флакон 2-3 рази.

 

Відновлений розчин має такий же вигляд, як і розчин для розведення.    

Відновлений та розбавлений препарат перед введенням необхідно візуально перевірити на наявність твердих часток та зміни кольору.

Немає спеціальних вимог щодо утилізації препарату.

 

Коригування дози залежно від статі не потрібно.

 

Для осіб літнього віку коригування дози не потрібно.

 

Для хворих з нирковою недостатністю або для пацієнтів з термінальною фазою захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, корекція дози не потрібна.

 

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня корекція дози не потрібна. Кількість інформації відносно застосування у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежена, та інформація стосовно застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня. У таких пацієнтів препарат Еменд^® (фосапрепітант) потрібно застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

 

Безпека і ефективність застосування препарату Еменд^® (фосапрепітант) для лікування дітей та дорослих молодше 18 років не встановлені, тому препарат не рекомендовано застосовувати цим віковим групам. Дані щодо застосування відсутні.

 

У разі передозування слід припинити застосування препарату Еменд^® (фосапрепітант) і призначити загальну підтримуючу терапію, а також здійснювати моніторинг. Через протиблювотну активність апрепітанту препарати, що викликають блювання, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

 

Оскільки фосапрепітант перетворюється на апрепітант, побічні реакції, пов'язані з апрепітантом, можуть виникнути і з фосапрепітантом.

Перед отриманням схвалення фосапрепітанту 150 мг регуляторними органами профілі безпеки для фосапрепітанту та апрепітанту були оцінені з залученням приблизно 1100 пацієнтів та 6500 пацієнтів відповідно.

В ході клінічних досліджень різні лікарські форми фосапрепітанту застосовувались загалом 2183 пацієнтам, включаючи 371 здорового пацієнта та 1579 пацієнтів з хіміотерапією, у яких існує ризик виникнення нудоти та блювання.

При проведенні хіміотерапії з високим ризиком еметогенності (ВРЕ), у пацієнтів, які лікувалися апрепітантом, найбільш часто виникали наступні побічні реакції, ніж у пацієнтів які отримували стандартну терапію: гикавка (4,6 % порівняно з 2,9 %), підвищення рівня АЛТ (2,8 % порівняно з 1,1 %), диспепсія (2,6 % порівняно з 2,0 %), закреп (2,4 % порівняно з 2,0 %),  головний біль (2,0 % порівняно з 1,8 %), та зниження апетиту (2,0 % порівняно з 0,5 %). При проведенні хіміотерапії з помірним ризиком еметогенності (ПРЕ) при застосуванні апрепітанту в порівнянні із стандартною терапією найчастіше виникала втома (1,4 % порівняно з 0,9 %).

Нижчезазначені побічні реакції відзначалися в об'єднаному аналізі досліджень хіміотерапії з ВРЕ або ПРЕ з більшою частотою у пацієнтів, які отримували апрепітант, ніж у пацієнтів, які отримували стандартне лікування, а також у ході постмаркетингового застосування.

 

Частота визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000);  дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту неможливо визначити, виходячи з наявних даних).

 

 

 

*Нудота та блювання були параметрами ефективності протягом перших 5 днів пост-хіміотерапевтичного лікування та враховувались як побічні реакції тільки після цього періоду.

 

Характер несприятливих явищ, які виникали при багаторазових циклах (до 6 циклів) хіміотерапії в ході досліджень ВРЕ та ПРЕ, були вцілому подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

 

У додатковому клінічному дослідженні у 1169 пацієнтів, які отримували апрепітант і хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, профіль побічних реакцій був загалом аналогічний профілю, що спостерігався в інших дослідженнях хіміотерапії з високим ступенем еметогенності при застосуванні апрепітанту.

Додаткові побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували апрепітант для лікування післяопераційної нудоти і блювання, а також з більшою частотою, ніж при застосуванні ондансетрону: біль у верхній частині живота, патологічні шуми в кишечнику, запор*,  дизартрія,  диспное,  гіпоестезія, безсоння, міоз, нудота, сенсорні порушення, дискомфорт в шлунку, часткова кишкова непрохідність*, зниження гостроти зору, хрипи.

* Повідомлялося у пацієнтів, які приймали апрепітант у високих дозах.

Фосапрепітант.

У активно контрольованому клінічному дослідженні з залученням пацієнтів, які отримували хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, безпеку було оцінено у 1143 пацієнтів, які отримували одноденний курс препарату Еменд^® (фосапрепітант) 150 мг,  в порівнянні з 1169 пацієнтами, які отримували триденний курс апрепітанту. Профіль безпеки був загалом аналогічний профілю, що спостерігався при застосуванні апрепітанту (наведено у таблиці вище).

Таблиця з переліком побічних реакцій - фосапрепітант.

Нижче наведені клінічно значущі побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, що отримували фосапрепітант, в клінічних дослідженнях або постмаркетингових спостереженнях, про які не повідомлялося стосовно апрепітанту, як зазначено вище.

 

Частота визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000);  дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту неможливо визначити, виходячи з наявних даних).

 

 

 

Невідкритий флакон – 2 роки.

Після відновлення та розведення хімічна та фізична стабільність розчину при застосуванні була підтверджена протягом 24 годин при температурі 25 °С.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно.

У разі неможливості негайного використання відповідальність за умови та час зберігання препарату перед його використанням несе користувач.

 

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С.

Приготований розчин слід використати негайно.

Якщо розчин не використаний негайно, його слід зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С не більше 24 годин.

 

Несумісність. Препарат не повинен відновлюватися або змішуватися з розчинами, хімічна та фізична сумісність яких не була встановлена. Препарат Еменд^® (фосапрепітант) несумісний з будь-якими розчинами, що містять двовалентні катіони (наприклад, Ca²⁺, Mg²⁺), включаючи розчини Хартмана та Рінгера. Препарат не повинен змішуватися з іншими препаратами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Порошок для розчину для інфузій у скляному флаконі місткістю 10 мл. По 1 флакону у картонній коробці.

 

 

За рецептом.

 

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands. 

 

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.