Увійти
Замовити дзвінок 
Каталог - ЕЛІКВІС табл. в/о 2,5мг №20
- Код:
- 292549
- Відпускається за рецептом лікаря
- Ціна:
- 751.00 грн
- Дата:
- 15.04.2024
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕЛІКВІС
ELIQUIS
Склад:
діюча речовина: apixaban;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг апіксабану;
допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Yellow (гіпромелоза 15 сР, лактоза, моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «893» з одного боку та «2 1/2» – з іншого.
Фармакотерапевтична група. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії.
Апіксабан є потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромба. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу в дозах, які не порушували процесів гемостазу.
Фармакодинамічні ефекти.
Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як ПЧ, МНС та аЧТЧ. Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану.
Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom heparin. Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.
Таблиця 1 демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та активність щодо пригнічення фактора Ха для кожного показання. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для профілактики VTE після хірургічного втручання щодо протезування колінного або кульшового суглоба, отримані результати свідчать про менше ніж 1,6-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчить про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування DVT та РЕ або профілактики рецидивів DVT та РЕ, отримані результати свідчать про менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.
Таблиця 1
Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха
| | апіксабан, Cmax (нг/мл) | апіксабан, Cmin (нг/мл) | максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл) | мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл) |
|---|---|---|---|---|
| | медіана [5-й, 95-й перцентиль] | |||
| Профілактика VTE після планової операції з протезування колінного або кульшового суглоба | ||||
| 2,5 мг 2 р.д. | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь | ||||
| 2,5 мг 2 р.д.* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 мг 2 р.д. | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4.8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Лікування DVT, лікування PE та профілактика рецидивів DVT та PE (VTEt) | ||||
| 2,5 мг 2 р.д. | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 мг 2 р.д. | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 мг 2 р.д. | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дозування у дослідженні ARISTOTLE
2 р.д. – 2 рази на день
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха.
Клінічна ефективність та безпека.
Профілактика венозної тромбоемболії у разі протезування колінного або кульшового суглоба.
Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпеки застосування апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії у різних груп дорослих пацієнтів, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба. Загалом 8464 пацієнти пройшли рандомізацію у двох базових подвійних сліпих багатонаціональних дослідженнях для порівняння застосування 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (4236 пацієнтів) та еноксапарину 40 мг 1 раз на день (4228 пацієнтів). До загальної кількості входило 1262 пацієнти віком 75 років і старше (з них 618 у групі лікування апіксабаном), 1004 пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (з них 499 у групі лікування апіксабаном), 1495 пацієнтів з індексом маси тіла ≥ 33 кг/м2 (з них 743 у групі лікування апіксабаном) та 415 з порушеннями функцій нирок помірної тяжкості пацієнтів (з них 203 у групі лікування апіксабаном).
У дослідженні ADVANCE-3 брало участь 5407 пацієнтів, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а у дослідженні ADVANCE-2 брало участь 3057 пацієнтів, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (п/о 2 р.д.), або 40 мг еноксапарину 1 раз на день підшкірно (п/ш 1 р.д.). Першу дозу апіксабану застосовували через 12-24 години після операції, у той час як еноксапарин починали вводити за 9-15 годин до початку операції. Апіксабан та еноксапарин у дослідженні ADVANCE-3 застосовували пацієнтам протягом 32-38 днів, а у дослідженні ADVANCE-2 – протягом
10-14 днів.
За даними анамнезу 8464 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ADVANCE-3 та ADVANCE-2, 46% пацієнтів мали гіпертензію, у 10% було виявлено гіперліпідемію, у 9% – діабет, а у 8% – атеросклероз коронарних судин.
Апіксабан статистично достовірно забезпечує більш виражене зниження показників первинної кінцевої точки (об’єднана кінцева точка усіх випадків венозного тромбозу та загальної смертності) та показників кінцевої точки «Значущі випадки венозного тромбозу» (об’єднана кінцева точка для показників проксимального тромбозу глибоких вен, нелетальної емболії легень та смертельних випадків, пов’язаних з виникненням венозного тромбозу) порівняно з еноксапарином у пацієнтів обох груп – планової заміни кульшового та колінного суглобів (див. таблицю 2).
Таблиця 2.
Результати визначення ефективності у базових дослідженнях фази III
| Дослідження | ADVANCE-3 (кульшовий суглоб) | ADVANCE-2 (колінний суглоб) | ||||
| Досліджуване лікування Доза Тривалість лікування | Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р.д. 35 ± 3 дні | Еноксапарин 40 мг п/шк 1 р.д. 35 ± 3 дні | Значення р | Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р.д. 12 ± 2 дні | Еноксапарин 40 мг п/шк 1 р.д. 12 ± 2 дні | Значення р |
| Сумарна кількість випадків венозної тромбоемболії/ загальна смертність | ||||||
| Кількість випадків/ учасників Частота виникнення | 27/1949 1,39% | 74/1917 3,86% | <0,0001 | 147/976 15,06% | 243/997 24,37% | <0,0001 |
| Відносний ризик 95% ДІ | 0,36 (0,22, 0,54) | - - | 0,62 (0,51, 0,74) | - | ||
| Значущі випадки венозної тромбоемболії | ||||||
| Кількість випадків / учасників Частота виникнення | 10/2199 0,45% | 25/2195 1,14% | 0,0107 | 13/1195 1,09% | 26/1199 2,17% | 0,0373 |
| Відносний ризик (%) | 0,40 | | 0,50 | | ||
| 95% ДІ | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
У пацієнтів, яким застосовували 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту для таких кінцевих точок безпеки, як сильна кровотеча, об’єднана кінцева точка сильної та клінічно важливої несильної кровотечі (КВНК), а також кінцева точка усіх кровотеч (див. таблицю 3). Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.
Таблиця 3
Результати розвитку кровотечі у базових дослідженнях фази III*
| | ADVANCE-3 | ADVANCE-2 | ||
| | Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р.д 35 ± 3 дні | Еноксапарин 40 мг п/шк 1 р.д. 35 ± 3 дні | Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р.д. 12 ± 2 дні | Еноксапарин 40 мг п/шк 1 р.д. 12 ± 2 дні |
| Загальна кількість учасників | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
| Період лікування 1 | ||||
| Значні | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
| Летальні | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Сильні + КВНК | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
| Загалом | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
| Післяопераційний період лікування 2 | ||||
| Значні | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
| Летальні | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Сильні + КВНК | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
| Загалом | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
* Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.
- Включає явища, які виникали після введення першої дози еноксапарину (до початку операції).
- Включає явища, які виникали після введення першої дози апіксабану (після операції).
У дослідженнях II та III фази за участю пацієнтів, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглобів, загальна частота таких небажаних явищ, як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад рівня аланін-амінотрансферази), у пацієнтів з групи лікування апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою лікування еноксапарином.
Серед пацієнтів, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі лікування апіксабаном протягом запланованого періоду лікування було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку у групі лікування еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.
У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано
23 799 пацієнтів, з яких 11 927 було рандомізовано у групи лікування апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:
• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;
• вік ≥ 75 років;
• артеріальна гіпертензія;
• цукровий діабет;
• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).
Дослідження ARISTOTLE.
У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійного сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4,7%) по 2,5 мг 2 рази на день, див. розділ «Спосіб застосування та дози») або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0-3,0). Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 20 місяців.
Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS2 – 2,1. В анамнезі 18,9% пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.
У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу для первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таб. 4) порівняно із застосуванням варфарину.
Таблиця 4
Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE
| | Апіксабан N=9120 n (%/рік) | Варфарин N=9081 n (%/рік) | Співвідношення ризиків (95% ДІ) | Значення р |
| Інсульт або системна емболія | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Ішемічний чи неуточнений інсульт | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Геморагічний інсульт | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Системна емболія | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) | |
У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу (%) протягом якого МНС було в межах 2-3 при застосуванні препарату у терапевтичному вікні становила 66%.
Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю по відношенню до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).
Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 5). При більш ретельному контролі, МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.
Таблиця 5
Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE
| | Апіксабан N = 9088 n (%/рік) | Варфарин N = 9052 n (%/рік) | Співвідношення ризиків (95% ДІ) | Значення р |
| Кінцеві точки кровотечі | ||||
| Сильні* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 |
| Летальні | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
| Внутрішньочерепні | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
| Сильні + КВНК | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 |
| Усі випадки | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 |
| Інші кінцеві точки | ||||
| Загальна смертність | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Інфаркт міокарда | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).
Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину.
Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.
Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.
Показник частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції.
Дослідження AVERROES.
Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких пацієнтів (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%),
243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній індекс CHADS2 – 2,0. 13,6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.
Зазвичай до причин неможливості застосування терапії антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS2 = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у разі необхідності негайної зміни дозування (11,7%).
Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.
Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу з точки зору первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 6) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.
Таблиця 6
Ключові результати ефективності у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES
| | Апіксабан N = 2807 n (%/рік) | Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік) | Співвідношен-ня ризиків (95% ДІ) | Значен-ня р |
| Інсульт або системна емболія* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 |
| Ішемічний чи неуточнений інсульт | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Геморагічний інсульт | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Системна емболія | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть від захворювання судин*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Інфаркт міокарда | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Смерть від захворювання судин | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Загальна смертність† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.
† Вторинна кінцева точка.
Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 7).
Таблиця 7
Випадки кровотечі у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES
| | Апіксабан N = 2798 n (%/рік) | Ацетилсаліци-лова кислота N = 2780 n (%/рік) | Співвідношення ризиків (95% ДІ) | Значення р |
| Сильні | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Летальні, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
| Внутрішньочерепні, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| Сильні + КВНК | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Усі випадки | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).
Лікування DVT, лікування PE і профілактика рецидивів DVT та PE (VTEt).
Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування DVT та/або PE (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів DVT та/або PE після 6-12 місяців лікування DVT та/або PE за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним DVT або симптоматичним PE. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.
Дослідження AMPLIFY.
У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по
1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника INR (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2 та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС: 2,0-3,0) перорально протягом 6 місяців.
Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані явища VTE.
Для пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС 2,0-3,0 становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивуючої симптоматичної VTE або летальних випадків, пов’язаних з VTE, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю по відношенню до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становло 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61).
У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична VTE (DVT або PE без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з VTE (див. таблицю 8).
Таблиця 8
Результати визначення ефективності у дослідженні AMPLIFY
| | Апіксабан N=2609 n (%) | Еноксапарин /Варфарин N=2635 n (%) | Відносний ризик (95% CI) |
|---|---|---|---|
| VTE або летальний наслідок, пов’язаний з VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Летальний наслідок, пов’язаний з VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| Летальний наслідок, пов’язаний з VTE або з будь-яких причин | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| Летальний наслідок, пов’язаний з VTE або серцево-судинними порушеннями (CV) | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| VTE, летальний наслідок, пов’язаний з VTE, або значна кровотеча | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Не поступається еноксапарину/варфарину (значення p <0,0001).
Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування VTE була порівнянною у пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування PE [відносний ризик 0,9; 95% CI
(0,5, 1,6)] та DVT [відносний ризик 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (BMI), функцією нирок, величиною показника PE, місцем розташування тромбу DVT, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому співпадала.
Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% CI (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (див. Таблицю 9).
Таблиця 9
Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY
| | Апіксабан N=2676 n (%) | Еноксапарин /варфарин N=2689 n (%) | Відносний ризик (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Значна | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Значна + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Незначна | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Усі види | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Втановлена значна кровотеча та кровотеча CRNM (вагома з клінічної точки зору невелика кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча відзначалася у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.
Дослідження AMPLIFY-EXT.
У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6-12 місяців. З них 836 пацієнтів (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідження AMPLIFY-EXT. Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища VTE.
У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча VTE (DVT чи PE без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 10).
Таблиця 10
Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT
| | Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% CI) | |
|---|---|---|---|---|---|
| | 2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=813) | (N=829) | апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо |
| | n (%) | | | ||
| Летальний наслідок через рецидив VTE або з будь-яких причин | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40)¥ | 0,19 (0,11; 0,33)¥ |
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
| Летальний наслідок з будь-яких причин | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| Летальний наслідок, пов’язаний з рецидив-вом VTE або з VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11, 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
| Летальний наслідок, пов’язаний з рецидив-вом VTE або серцево-судинними порушеннями (CV) | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| DVT† без летального наслідку | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
| PE† без летального наслідку | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
| Летальний наслідок, пов’язаний з VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ Значення p <0,0001.
* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку DVT, а потім - PE, до звіту вносили лише DVT).
† У окремих осіб могло спостерігатися виникнення більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.
Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву VTE залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.
Первинною кінцевою точкою безпечності була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, кровотеч CRNM та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану по 2,5 мг двічі на добу та плацебо (див. таблицю 11).
Таблиця 11
Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY-EXT
| | Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% CI) | |
|---|---|---|---|---|---|
| | 2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=813) | (N=829) | апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо |
| | | n (%) | | | |
| Значна | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
| Значна + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
| Незначна | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
| Усі види | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у
1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та у 1 пацієнта (0,1%), який приймав плацебо.
Діти.
Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відклало обов’язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс за участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (Cmax) препарату досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або Cmax апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.
При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.
Розподіл.
Зв’язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр.
Біотрансформація та виведення.
Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.
Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.
Основними ділянками біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання
3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.
Порушення функції нирок.
Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легкими (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв), помірними (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та тяжкими (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушеннями функцій нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функцій нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.
Порушення функцій печінки.
У дослідженні, де 8 учасників з легкими порушеннями функцій печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю з індексом 5 (n=6) та 6 (n=2)) та 8 учасників з помірними порушеннями функцій печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з
16 здоровими учасниками з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушень функцій печінки. Зміни в активності щодо пригнічення фактора Ха та у міжнародному нормалізованому співвідношенні були зівставними у здорових добровольців та пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки.
Пацієнти літнього віку.
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі порівняно з більш молодими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32% та без зміни Cmax.
Стать.
Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.
Етнічне походження та расова приналежність.
Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного серед пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.
Маса тіла.
Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі
(65-85 кг), а для маси нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.
Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до
50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення активності фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками здорових добровольців.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).
Лікування тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE), а також профілактика рецидивів DVT та PE у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на PE, з нестабільною гемодинамікою наведена у розділі «Особливості застосування»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.
Клінічно значуща активна кровотеча.
Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.
Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).
Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та
1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану.
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).
Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, квінідин), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному призначенні з малопотужними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp.
Індуктори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики VTE під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з NVAF та для профілактики рецидивів DVT та PE пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.
Апіксабан не рекомендований для лікування DVT і PE у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).
Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗП.
У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза
5 мг) спостерігався адитивний ефект на активність анти-Ха фактора.
При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.
Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією
75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану як монотерапії.
Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі. У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом спостерігалося значне підвищення ризику виникнення кровотечі при застосуванні комбінації трьох препаратів: апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасно з препаратом Еліквіс не рекомендовано призначати препарати, застосування яких пов’язують із серйозними кровотечами, а саме: тромболітичні препарати, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад клопідогрель), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон.
Інші супутні препарати.
При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосувааня 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та Cmax апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням у монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану.
Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.
Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.
Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.
Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або Cmax дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-gp.
Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену.
Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.
Активоване вугілля.
Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).
Особливості застосування.
Ризик кровотечі.
Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom® (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові.
У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування препарату Еліквіс одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту.
Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.
Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, – з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні одночасне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%).
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику після перенесеного гострого коронарного синдрому, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.
Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.
Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений.
Пацієнти зі штучним клапаном серця.
Безпека та ефективність препарату Еліквіс не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.
Хірургічні втручання та інвазивні процедури.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легкоконтрольованими.
Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.
Слід відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Тимчасове припинення лікування препаратом.
Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у разі, коли лікування необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.
Спінальна/епідуральна анестезія або пункція.
При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційному періоді або супутнє застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер необхідно видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози препарату Еліквіс. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються ознаки неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутній. За потреби такого застосування препарату слід, ґрунтуючись на даних фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20-30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовувати не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану цим пацієнтам потребує особливої обережності.
Пацієнти, які страждають на PE, з нестабільною гемодинамікою, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.
Еліквіс не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на легеневу емболію та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Пацієнти з активним раком.
Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні DVT, лікуванні PE та профілактиці рецидивів DVT та PE (VTEt) для пацієнтів з активним раком не встановлені.
Порушення функції нирок.
Обмежені клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв), що може призвести до підвищеного ризику кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (VTE) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (VTEp), для лікування DVT, лікування PE та профілактики рецидивів DVT та PE (VTEt) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF) хворі з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) та хворі з рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мікромоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, повинні одержувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування).
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Також препарат Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику кровотечі.
Маса тіла.
Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функцій печінки.
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки (клас А або В за Чайлд-П’ю) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.
Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (таких як тяжке порушення функцій нирок).
Взаємодії з препаратами, які одночасно виступають індукторами CYP3A4 та P-gp.
Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.
Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовують нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):
- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики VTE під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з NVAF та для профілактики рецидивів DVT та PE;
- не слід застосовувати апіксабан для лікування DVT та PE, оскільки його ефективність може бути порушена.
Хірургічне лікування перелому стегна.
Клінічні дослідження ефективності та безпеки застосування апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне лікування перелому стегна, не проводили. Таким чином, застосування препарату таким пацієнтам не рекомендоване.
Лабораторні показники.
Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань згідно з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Інформація про допомiжнi речовини.
Еліквіс містить лактозу. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.
Період годування груддю. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят.
Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.
Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування.
Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.
Дозування.
Профілактика венозної тромбоемболії у разі планового протезування колінного або кульшового суглоба.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12-24 години після операції.
Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.
Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба.
Рекомендована тривалість лікування становить 32-38 днів.
Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба.
Рекомендована тривалість лікування становить 10-14 днів.
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.
Зниження дози.
Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома характеристиками з наступного переліку: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥
1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) – рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день.
Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу.
Лікування тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE), а також профілактика рецидивів DVT та PE.
Рекомендована доза препарату Еліквіс для лікування гострого тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE) становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавне хірургічне втручання, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву DVT та PE становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів DVT та PE, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 12, наведеній нижче (також див. «Фармакодинаміка»).
Таблиця 12
| | Схема застосування | Максимальна добова доза |
| Лікування DVT або PE | 10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів | 20 мг |
| з подальшим застосуванням дози 5 мг двічі на добу | 10 мг | |
| Профілактика рецидиву DVT та/ або PE після завершення 6-місячного курсу лікування DVT або PE | 2,5 мг двічі на добу | 5 мг |
Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропуск прийому дози.
Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день.
Заміна препаратів.
Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.
Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс.
При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.
Переведення з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністами вітаміну К.
Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменш протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.
Порушення функції нирок.
Для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):
- для профілактики венозної тромбоемболії (VTE) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (VTEp), для лікування DVT, лікування PE та профілактики рецидивів DVT та PE (VTEt) апіксабан слід застосовувати з обережністю;
- для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.
Пацієнти з рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, також повинні одержувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Порушення функцій печінки.
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки (клас А або В за класифікацією Чайлд-П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.
Маса тіла.
Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE), а також профілактика рецидивів DVT та PE у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Стать.
Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE), а також профілактика рецидивів DVT та PE у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Кардіоверсія (неклапанна фібриляція передсердь).
Пацієнти можуть продовжувати отримувати лікування апіксабаном під час проведення процедури кардіоверсії.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Еліквіс дітям (до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Діти.
Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Відомого антидоту до препарату Еліквіс не існує. Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу або переливання свіжої замороженої плазми.
У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.
У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на Cmax препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.
Якщо кровотечу, що становить небезпеку для життя, неможливо зупинити за допомогою описаних вище заходів, можна розглянути варіант введення рекомбінантного фактора VIIа. Однак досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.
У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.
При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перерально гемадіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.
Побічні реакції.
Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III за участю понад 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях VTEp, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях NVAF та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування VTE (VTEt); середня загальна тривалість застосування становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 13).
У ході досліджень VTEp в цілому у 11% пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігались побічні реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у дослідженнях з порівняння апіксабану та еноксапарину становила 10 % у групі апіксабану.
У дослідженнях NVAF загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18%/рік.
У дослідженнях VTEt загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У таблиці 13 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації), що спостерігалися при застосуванні препарату для профілактики венозної тромбоемболії, неклапанної фібриляції передсердь, для лікування тромбозу глибоких вен (DVT) та легеневої емболії (PE), а також профілактики рецидивів DVT та PE у дорослих відповідно.
Таблиця 13
| Небажані реакції | VTEp | NVAF з одним або декількома факторами ризику | VTEt |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи | |||
| Анемія | Часто | - | - |
| Тромбоцитопенія | Нечасто | - | - |
| Розлади імунітету | | ||
| Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія | Рідко | Нечасто | |
| Розлади з боку нервової системи | |||
| Крововилив у мозок | - | Нечасто | Рідко |
| Розлади з боку органів зору | |||
| Крововилив у око (включаючи кон’юнктивальну геморагію) | Рідко | Часто | Нечасто |
| Розлади з боку судинної системи | |||
| Кровотечі, гематома | Часто | Часто | Часто |
| Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур) | Нечасто | | - |
| Внутрішньочеревна кровотеча | | Нечасто | - |
| Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння | |||
| Кровотеча з носа | Нечасто | Часто | Часто |
| Кровохаркання | Рідко | Нечасто | Нечасто |
| Кровотечі з дихальних шляхів | - | Рідко | Рідко |
| Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | |||
| Нудота | Часто | - | - |
| Шлунково-кишкова кровотеча | Нечасто | Часто | Часто |
| Гематохезія | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Гемороїдальні кровотечі, кровотечі з ротової порожнини | | Нечасто | |
| Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен | Рідко | Часто | Часто |
| Кровотеча у заочеревинний простір | - | Рідко | - |
| Розлади з боку гепатобіліарної системи | |||
| Підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівнів аспартат-амінотрансферази, гамма-глутамілтрансферази, відхилення у результатах печінкових проб, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові | Нечасто | - | - |
| Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | |||
| Висип на шкірі | - | Нечасто | - |
| Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | |||
| Крововилив у м’язи | Рідко | - | - |
| Розлади нирок та сечовидільної системи | |||
| Гематурія | Нечасто | Часто | Часто |
| Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | |||
| Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту | - | Нечасто | Нечасто |
| Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату | |||
| Кровотеча з місця введення препарату | - | Нечасто | - |
| Лабораторні дослідження | |||
| Позитивний результат тесту на приховану кров | | Нечасто | Нечасто |
| Травми, отруєння та ускладнення процедур | |||
| Синці | Часто | Часто | Часто |
| Травматична кровотеча, кровотеча після проведення медичної процедури, кровотеча з місця хірургічного розрізу | - | Нечасто | Нечасто |
| Кровянисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча | Нечасто | - | - |
Застосування препарату Еліквіс може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Звітування про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Упаковка.
Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники.
- Брістол-Майєрс Сквібб Менюфекчуринг Компані /
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.
- Брістол-Майєрс Сквібб Компані /
Bristol-Myers Squibb Company.
- Брістол Майєрс Сквібб С.р.л /
Bristol Myers Squibb S.r.l..
Місцезнаходження виробників та їхні адреси місць провадження діяльності.
- Стейт Роуд №3, Км 77.5 Хумакао, 00791, Пуерто Ріко, США /
State Road #3, Km 77.5 Humacao, 00791, Puerto Rico, USA.
- 4601 Хайвей 62 Іст, Маунт Вернон, Індіана 47620, США /
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN 47620, USA.
- Лок.Фонтана дель Керасо - 03012 Анагні (ФР), Італія /
Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.